Vieraskynä: Varmanisti puhuu

Heipä hei, te kaikki!

Olen Johanna, vierailija. 5. vuosi proviisoriopintoja Kuopiossa starttailee pikku hiljaa. Pääaineeni on lääkeainetoksikologia, joka sijaitsee jossain siellä farmakologian ja toksikologian välimaastossa, keskittyen enemmän lääkkeiden ym. aineiden haitallisiin kuin hyödyllisiin vaikutuksiin.

Kirjoitan tänne, koska aloitin yliopisto-opinnot alun perin Oulussa biokemialla. Opiskelin siellä vain vuoden, mutta muistelen sitä vuotta ja kaikkia huippuja ihmisiä todellakin lämmöllä. Pyörin edelleen Oulun biokemistien irc-kanavalla, jossa blogin vakinaamat eräänä synkkänä ja myrskyisenä päivänä mainostivat uutta blogia. Kun vastaan kävelee mahdollisuus jollain tavalla popularisoida tiedettä, vaikkapa kirjoittamalla blogia, niin mielelläni tartun siihen! Tungin siis itseni tänne (pyysin kai nätisti). Kirjoittelen mielelläni myöhemminkin, jos jotain kiinnostavaa tulee eteen.

Farmasiaa ei tosiaan yleensä mielletä kovin tieteelliseksi alaksi, koska ensimmäisenä mieleen pomppaa apteekin ”myyjät” ja muuten farmasistit ovatkin melko näkymättömiä. Totisesti farmaseuteista about 80 % työskentelee avoapteekeissa ja proviisoreistakin varmaan vähintään yhtä moni, mutta meitä ja heitä on myös tutkijoina monenmoisilla sektoreilla yliopistolla ja julkisella puolella, töissä lääketeollisuudessa ja -kehityksessä, asiantuntijoina erilaisissa virastoissa Fimeasta Euroopan kemikaali- ja lääkevirastoihin ja sitä rataa. Osittain työpaikat siis menevät päällekkäin biokemistien työpaikkojen kanssa. Jossain siis törmätään, ehkä!

Lupasin kirjoittaa lääkekehityksestä. Tein farmaseutin lopputyöni (kandin) lääkekehityksen alkupäästä eli siitä, kuinka uusia potentiaalisia lääkemolekyylejä etsitään ja millainen prosessi sellaisen saaminen markkinoille on (pitkä ja kallis!). Nyt, vuosi maisterivaiheen aloittamisen jälkeen, ymmärrän siitä vähän enemmän kuin kandia raapustellessani, vaikkei se varsinaisesti ydinosaamistani olekaan. Yritän tarjota yleiskuvan menemättä liiallisiin yksityiskohtiin. "Liialliset yksityiskohdat" on tietty vähän kiistanalainen ilmaus. :P 

Noh. Miksi se proteiinitutkimus ja fysiologian tuntemus on tärkeää? Tässä kohtaa farmasia, biokemia, lääketiede, synteesikemia yms. kohtaavat. Lääkekehityksessä ja ylipäänsä lääkkeiden vaikutuksista puhuessa pitää ymmärtää ihmisen fysiologiaa, solujen toimintaa ja aineenvaihduntaa, reseptorien/proteiinien toimintaa ja (perus)kemiaa. Ja rahaa.

Esimerkki lääkkeen vaikutuskohteen etsimisestä

Uuden lääkkeen kehitykseen tähdättäessä täytyy tuntea sairaus tai tila, johon halutaan vaikuttaa, melko tarkasti. Toimikoon esimerkkinä vaikka veren liiallinen hyytymistaipumus, mikä altistaa erilaisille infarkteille ja siten äkkikuolemalle tai vammautumiselle.

Veren hyytymiseen liittyvät signalointi- ja aineenvaihduntareitit tunnetaan jo kohtalaisen hyvin (näin ei ole läheskään kaikkien sairauksien kohdalla) ja veren hyytymistä estämään käytetään useita lääkkeitä, usein yhdistelmänä. Kuva verihyytymään johtavasta signalointireitistä (Farmakologia ja toksikologia -kirjan veren hyytymiseen vaikuttavien lääkeaineiden kappaleesta):

Kun ajatellaan kuvan signalointireittiä potentiaalisen lääkevaikutuskohteen kannalta, niitä löytyy monia. "Liukenematon fibriini" on sitä tavaraa, mihin verihiutaleet, punasolut sun muut takertuvat kiinni, muodostaen verihyytymän. Kun estetään fibriinin muodostumista jossain vaiheessa tuota signaalikaskadia, saadaan estettyä hyytymän muodostuminen ainakin fibriinin osalta.

Tällä hetkellä on olemassa useita veren hyytymisprosessiin vaikuttavia lääkeaineita. Varfariini (kauppanimeltä Marevan) estää K-vitamiinin aineenvaihduntaa maksassa, mikä estää hyytymistekijöiden II, VII, IX ja X normaalin aktivoitumisen, mikä taas estää verihyytymän muodostumisen. Erilaisilla hepariineilla (esim. Klexane) estetään jo aktivoituneiden hyytymistekijöiden toimintaa. Aspiriini ja muut tulehduskipulääkkeet taas estävät trombosyyttien eli verihiutaleiden sitoutumista toisiinsa vaikuttamalla niiden sisäisiin signalointireitteihin – ja taas veren hyytyminen vähenee. Kaikille on yhteistä tarkka annostelu, koska liian pienestä annoksesta ei ole hyötyä ja liian suuret annokset tai erilaiset yhteisvaikutukset voivat olla hengenvaarallisia.

Mahdollisia vaikutuskohteita on siis monia – pitäisi vain löytää annos, lääke ja annostelumuoto, jolla saavutetaan eniten hyötyjä ja vähiten haittoja. ”Verenohennuslääkkeethän” ovat tunnetusti melko riskaabeleita ja aiheuttavat sisäisiä verenvuotoja ja jopa kuolemia, muiden lääkkeiden riskeistä ja yhteisvaikutuksista puhumattakaan.

Lisäksi, kun ajatellaan lääkkeen myyntiin pääsemistä, täytyy huomioida muun muassa lääkkeen hinta, paremmuus verrattuna jo olemassa oleviin lääkkeisiin, käyttömyöntyvyys (suun kautta otettava tabletti on mukavampi kuin ihon läpi pistettävä piikki, pieni tabletti mukavampi kuin suuri, lääke on mukavampi ottaa harvoin kuin usein…) jne. Melkoinen suo on siis rämmittävänä, jotta saadaan aikaiseksi käyttökelpoinen lääke.

Lääkkeen vaikutuskohteen valinta ja sopivan molekyylin etsiminen

Yleistäen voidaan sanoa, että jos signalointireitti on tarpeellinen ja sairaudesta johtuen siinä on vikaa, sen toiminta pyritään palauttamaan. Kääntäen: jos kyseessä on haitallinen reitti, kuten vaikka jo mainittu liiallinen veren hyytyminen, sitä pyritään estämään. Sitten mietitään, mihin kohtaan tätä reittiä olisi hyvä vaikuttaa (kuten veren hyytymisessä) ja miten saataisiin vaikutettua mahdollisimman tarkasti ainoastaan tiettyyn kohteeseen ilman sivuvaikutuksia (tämä harvoin onnistuu). Solujen toiminta on monimutkaista ja usein samoja proteiineja käytetään useisiin eri tarkoituksissa solun tai elimen sisällä. Jos yksi osa poistetaan, voi pahimmillaan käydä niin kuin ekosysteemissä: avainlajin kuolema voi johtaa koko ekosysteemin häviämiseen tai radikaaliin muutokseen. Siksi lääkkeen vaikutuskohteen oikea valinta on tärkeää, vaikka tuo esimerkki olikin ehkä hieman turhan dramaattinen.

Vaikutuskohdetta miettiessä on hyvä tutkia tai tietää ennestään, millaiset aineet ns. luonnollisesti sitoutuvat reseptoriin (proteiiniin), joka on valittu vaikutuskohteeksi. Lääkeaineella pyritään yleensä matkimaan tätä luonnollista ainetta mahdollisesti niin, että se sitoutuu kohteeseen hanakammin tai ainakin yhtä hanakasti kuin luonnollinen aine. Sillä voidaan esimerkiksi korvata luonnollisen aineen puutetta (kuten kilpirauhasen vajaatoiminnnassa, kun korvataan puuttuvaa tyroksiinihormonia) tai sitten hillitä liian aktiivista toimintaa tekemällä reseptorista toimintakyvytön, jolloin luonnollinen aine ei saa aikaan vaikutusta. Lääkkeillä voidaan vaikuttaa myös epäsuorasti geenienluentaan, jolloin koko reseptoria tai proteiinia ei välttämättä tuoteta solussa lainkaan. :O

Näitä kemiallisten aineiden ja reseptorien vuorovaikutussuhteita tutkitaan hyvin paljon tietokonella  in silico mallintamalla (”docking”, telakointi), koska se on halvempaa kuin valmistaa laboratoriossa erikseen joka ikinen molekyyli ja tutkia käsin niiden sitoutumista kohteeseensa. Mallinnuksella voidaan seuloa satojen tuhansien molekyylien kirjastoista vaikkapa joitain kymmeniä lupaavia lead-molekyylejä, joita sitten oikeasti valmistetaan laboratoriossa ja testataan niiden sitoutumista ja kulkeutumista kohteeseensa – aluksi koeputkessa pelkän reseptorin läsnäollessa taikka soluviljelmässä (”in vitro”) ja lopulta eläimissä ja, jos eläinkokeet onnistuvat, ihmisissä (”in vivo”). Lääkeaineelle pitää tietysti kehittää myös sopivia apuaineita ja annostelumuotoja, mutta ne ovat lääkekehityksen myöhempiä vaiheita. Tässä kuva telakoituneesta molekyylistä (http://taxane.chem.unb.ca/GD/research/img/fig7.jpg):

Mitäs sitten?

Kaiken kaikkiaan nykyään vähemmän kuin 1 kymmenestä testatusta lääkkeestä pääsee markkinoille saakka. Yleensä lääke-ehdokkaat hylätään huonojen fysikaalisten ominaisuuksien vuoksi eli esimerkiksi testattu valmiste liukenee huonosti, ei kulkeudu riittävässä määrin vaikutuskohteeseensa, poistuu liian hitaasti tai nopeasti elimistöstä, sillä on liian kapea terapeuttinen ikkuna (sopivan ja myrkyllisen annoksen välinen alue on lyhyt) tai se muuttuu elimistössä myrkylliseksi tai on myrkyllinen. Kuten eräs väikkäriä tekevä tuttavani sai huomata, jostain syystä kehitelty lääkeaine ei edes tehnyt elävissä soluissa sitä, mitä piti. Trial and error on homman nimi, siis. :P

Molekyylien kemiallisia ominaisuuksia voidaan muokata vielä alkutestien jälkeen: niistä voidaan tehdä vesi- tai rasvaliukoisempia, kokoa voidaan kasvattaa jne., mutta aina se ei onnistu tai se ei ole kannattavaa. Nykyään lupaavia lääkkeitä hylätään myös kaupallisista syistä, koska niiden valmistaminen ei syystä tai toisesta kannata rahallisesti. Tämä on harmi, mutta niin siinä käy, kun akatemian sijasta lääkkeitä kehitetään yhä suuremmalta osin teollisuudessa, joiden täytyy saada myös vastinetta kehitykseen käyttämälleen rahalle. :( Seuraava kuva havainnollistaa seulonnassa mukana olevia molekyylimääriä (lähde Unkila 2005):

Kliiniset kokeet tarkoittavat ihmisillä tehtäviä kokeita – melko paljon siis tapahtuu ennen niitä, koska tehosta ja turvallisuudesta täytyy olla jo erittäin hyvät takeet. Lääkekokeet ihmisillä eivät siis ole mikään villi länsi, jonne houkutellaan sopivia uhreja :P Ne ovat erittäin tarkkaan laeissa ja erilaisissa eettisissä toimikunnissa säädeltyjä, todella kalliita, kokeita. Ainakin länsimaissa. Ongelmia toki löytyy erityisesti jostain kehitysmaista, mutta valitettavasti niistä ei pahemmin luotettavaa tietoa meille tavan tallaajille tule.

Aikaa tähän kaikkeen kuluu molekyylin syntetisoinnista valmiiseen kaupalliseen tuotteeseen saakka noin 10 vuotta ja rahaa vajaa (ellei nykyään jo ylikin) miljardi dollaria eli satoja miljoonia euroja, sisältäen myös kehityksen aikana hylättyihin molekyyleihin menneet rahat. Kun lääke pääsee markkinoille, alkaa kliinisen tutkimuksen ”neljäs vaihe”, jossa nähdään oikeasti lääkkeen vaikutukset suurissa potilasmäärissä ja lääkkeen varsinaisessa käyttötarkoituksessa (alustavat lääkekokeethan tehdään usein terveillä vapaaehtoisilla). Joskus jotkin harvinaiset, mahdollisesti vakavat, haitat tai yhteisvaikutukset ilmenevät vasta lääkkeen myyntiin pääsyn jälkeen. Lääkkeen kehittäminen ei ole mikään pieni ja halpa projekti, ja muun muassa siitä johtuen uudet lääkkeet ovatkin usein tosi kalliita.

Lähteet (pahoittelen ylimalkaista viittaustyyliä):

Farmakologia ja toksikologia -kirja, 7. painos: http://www.medicina.fi/index.php?option=com_content&view=article&id=68&Itemid=78

Unkila M: Uuden lääkeaineen nykyaikainen seulontaprosessi. Lehdessä Dosis (1. numero, 2005)

Yli-Öyrä J: Lääkehitys: Pajunkuoriteesta molekyylimallintamiseen. Kandin työ 2013, Itä-Suomen Yliopisto

P.S. Aiempaan avautumis-reptiliaanitekstiin viitaten. Paras minuun kohdistunut nimitys apteekissa töissä ollessani on so far ollut "Lääketeollisuuden huora" taputusten kera. :D Tuli siinä puolisen tuntia muutakin miellyttävää tekstiä kyseisen henkilön suusta. Varsinaisen harvinaista ei ole myöskään puukon tai aseen piipun eteen joutuminen. Tunnen molempien kohteita, mutta itse onneksi en ole vielä fyysistä väkivaltaa kohdannut.